灵芝抑制肿瘤的机理作用

作者:灵芝 发布于:2013-4-17 14:35 分类:药理研究

灵芝被称为东方神奇仙草,是珍贵的中草药。历代医学家均认为灵芝能治疗多种疾病,具有滋补强身、扶正固本、安神止痛等作用。灵芝富含多糖类、三萜类、甾类、生物碱、多种氨基酸及有机锗等成分,药理作用广泛。无论是体外抑瘤实验还是大量临床实践,灵芝抑制肿瘤的作用被世人所公认。但灵芝抑制肿瘤的机理,学术界目前尚无定论。

一般认为,灵芝能活化巨噬细胞,巨噬细胞是机体抗感染、抗肿瘤、参与特异性免疫及非特异性免疫形成的重要细胞,许多BRMS可激活巨噬细胞成为活化巨噬细胞,对肿瘤细胞有直接杀伤效应,同时还可通过分泌IL-1TNF间接发挥抗瘤作用,因此,巨噬细胞是宿主体内抗肿瘤的主要效应细胞之一。林志彬等[17]证明灵芝多糖BN3C显著提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的能力。曹容华等[18]对荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞胸腺细胞表面受体进行的研究发现,灵芝多糖能增强小鼠腹腔巨噬细胞胸腺花环百分率成花能力,提示灵芝多糖可增加巨噬细胞表面受体数。李明春等[19]动态监测GLP均一体组分GLB7引起小鼠腹腔巨噬细胞(Mф)胞浆游离Ca2+浓度的影响,通过GLB7引起小鼠腹腔Mф快速升高的现象,提示可能是灵芝多糖产生作用的重要途径,并直接证明了Mф是灵芝多糖的靶细胞。

灵芝能影响T细胞功能。T淋巴细胞介导的细胞免疫在机体抗肿瘤中的作用久已被关注,它能在保存自身前提下直接杀伤癌变细胞及其它各种异己分子,通过辅助B细胞产生抗体,增强机体体液免疫功能,受抗原或非特异性促有丝分裂素激活后,可产生各种具有免疫增强作用和抗癌效应的淋巴因子,如IFNIL-2IL-5IL-6CSF等。因此T细胞是宿主抗肿瘤免疫主要效应细胞。

灵芝能增强NKLAK细胞活性。NK是一种与特异性免疫应答无关,而表现为自然细胞毒活性的杀伤细胞,具有自发溶解靶细胞(某种肿瘤细胞和病毒感染细胞)和重要免疫调节作用。LAK细胞是近年来发现的又一类重要的免疫活性细胞,在体内广泛存在,具有广谱和高效杀瘤效应,在肿瘤监视中占重要地位。有学者报道,肿瘤患者的NKLAK细胞数量和活性均低于正常人,多种BRMS可活化这两种细胞使其杀伤性增强。曹容华等[18]采用I-udR释放法和LDH释放法两种方法测定了灵芝多糖对NK细胞作用的影响,发现LDH法于501125I-udR法为2001效靶比例时,试验组(IP灵芝多糖1mg·ml-1连续4天)小鼠NK细胞能明显杀伤肿瘤靶细胞。如将一定浓度灵芝多糖加入IL-2诱导人脐血LAK中,可显著增强LAK细胞在效应阶段对Raji靶细胞的杀伤作用。说明灵芝多糖抑制机理可能是通过增强机体NKLAK细胞活性来实现的。

灵芝能促进活化T细胞产生的IL-1,增强T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞的功能以及激活LAK肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。肿瘤患者免疫功能包括IL-2水平显著低下,用IL-2IL-2激活的杀伤细胞如LAKTLL治疗肿瘤取得了显著的效果。

灵芝能增强体液免疫功能。肿瘤细胞表面存在着抗原可刺激B细胞产生抗肿瘤抗体,通过抗体的调理作用可增强吞噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力,激活补体系统溶解肿瘤细胞或发生机体体液免疫功能,也能获得抗肿瘤能力。

灵芝能促进蛋白质、核酸合成  核酸蛋白质是生命的物质基础,体内一切重要生命过程均与核酸和蛋白质有关。据研究去蛋白GLP可诱导DNA多聚酶的产生,灵芝多糖BN3C能促进蛋白质、核酸的合成代谢,且作用广泛,对血液、肝脏、骨髓细胞蛋白质或核酸的更新、合成及促进转变过程、加速分裂增殖等均起到促进作用,这对机体细胞物质代谢和能量代谢的调节可能产生积极的影响,从而增强机体抵抗肿瘤及各类疾病的能力,促进病体的恢复。

Sliva[20][21]证明灵芝能抑制乳腺癌和前列腺癌的细胞粘连和细胞转移。灵芝孢子和子实体能够抑制乳腺癌AP-1NF-kappa B以及前列腺PC-3肿瘤细胞。此外,灵芝可以抑制uPAuPA受体的表达和uPA的分泌,这些可限制MDA-MB-231PC-3细胞的转移。

Song[22]报告灵芝可诱导抗肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长。

Kimura[23]报道了灵芝三萜在抗肝脏肿瘤及抗肿瘤转移方面的作用。含灵芝酸Fganoderic acid F)的三萜混合物能抑制肿瘤血管生长因子。

Lin[24]报道灵芝三萜提取物能活化促分裂原活化蛋白和使处于G2阶段的肿瘤细胞停止生长。

Hu[25]亦报道了灵芝的乙醇提取物能导致肿瘤细胞分裂周期停滞并诱导肿瘤细胞凋亡。

Hsu[26]报道纯化的灵芝多糖能通过活化磷脂酰肌醇激酶和Akt信号通道来抑制人的嗜中性粒细胞自然的和Fas介入的细胞凋亡。

Shi[27]Lee[28]报道灵芝能阻止细胞DNA的氧化性损伤。

林志彬等[29]认为,灵芝对动物移植性肿瘤具有抑制作用,可使瘤重减轻,生存时间延长。灵芝多糖可能是其抗肿瘤作用的主要有效成分。初步临床试验亦指出,灵芝制剂可用作肿瘤化学治疗和放射治疗的辅助药物,起增效减毒作用。但灵芝及其所含多糖在体外无细胞毒作用。多数学者推测,灵芝是通过机体内部的抗肿瘤机制来抑制或杀死肿瘤细胞的。

有试验表明,灌胃给药时,灵芝提取物及其所含多糖可抑制小鼠S-180肉瘤生长,并能增强环磷酰胺的抗肿瘤作用。但灵芝提取物或灵芝多糖对体外培养的S-180细胞和IL-60细胞增殖无直接抑制作用,亦不能促其凋亡。改用灌胃灵芝提取物或灵芝多糖后所获小鼠血清(含药血清)进行体外试验,则发现二种含药血清均可显著抑制S-180细胞和HL-60细胞增殖,并促其凋亡。进一步试验证明,含药血清的这一作用是由于灵芝提取物或灵芝多糖诱导巨噬细胞产生TNFα和T淋巴细胞产生IFNγ,此二抗肿瘤细胞因子再抑制肿瘤细胞增殖,并促其凋亡。

最近,研究发现小鼠骨髓来源的树突状细胞(DC)经P815肿瘤细胞裂解物冲击致敏后,其诱导产生的特异性细胞毒T淋巴细胞(CTL)对P815肿瘤细胞具有杀伤作用,灵芝多糖可增强此作用,表现为释放入培养上清液中的乳酸脱氢酶(LDH)活性显著增强。进一步研究发现,灵芝多糖可明显增加DC诱导肿瘤抗原特异性杀伤细胞CTLIFNγmRNA表达,并使培养上清液中IFNγ蛋白含量增加。另外,灵芝多糖可明显增加DC诱导的CTL颗粒酶B mRNA及蛋白表达。这些结果提示,灵芝多糖能增强CTL的细胞毒活性,这可能与其促进活化的CTL细胞的IFNγ生成增加以及促进颗粒酶B活化有关。

灵芝的抗肿瘤作用是否还有其他机制参与?林志彬等研究观察了灵芝多糖的抗肿瘤血管新生作用。首先,观察到灌胃灵芝多糖对BALB/C裸鼠的移植性人肺癌细胞系(PG)仍有显著抑瘤作用,由于裸鼠是细胞免疫缺陷模型,故灵芝多糖在裸鼠体内的抗肿瘤作用可能系非免疫学机制介导的。进一步用鸡胚尿囊膜试验显示含灵芝多糖及灵芝多糖处理小鼠血清具有显著抗血管新生作用,并抑制人脐带血管上皮细胞(ECV304)增殖。

综上所述,灵芝及其所含有效成分灵芝多糖对肿瘤细胞无直接细胞毒作用,其抗肿瘤作用至少与其提高机体抗肿瘤免疫力和抑制肿瘤血管新生作用有关。

张耀铮等[30]研究显示癌细胞在促分化作用下可以重新向正常细胞分化、逆转、开辟了一条非杀伤性治疗肿瘤的新思路、新途径。该项研究以肿瘤标志酶、分化酶、环腺苷酸(CAMP)等作为观察指标,首次发现灵芝提取物对H22腹水肝癌细胞及Hca-F23/Cl-16A3肝癌细胞/肝癌组织具有促分化而使其向正常逆转的作用。这是灵芝抗肿瘤机理又一种新的理论,对于发扬灵芝这珍贵的中药材有着重要的理论意义及广阔前景。

邹韩中等[31]、江瑞华等[32]提出的一种灵芝抗癌机理认为:正常细胞和癌细胞的染色体末端有一段DNA,俗称端粒。正常细胞每分裂一次,其端粒就要缩短一些,直到分裂耗尽衰亡。癌细胞却具有端粒酶,保护端粒在癌细胞分裂时不受损耗,从而使癌细胞有了无限分裂增殖的能力。

为了寻找破坏端粒酶的方法,他们以灵芝制剂为试验药品,结果发现,灵芝提取物能造成癌细胞端粒失去活性,促使癌细胞在分裂后自然凋亡。这些研究和实验揭开了灵芝新的抗癌机理,从根本上提示了灵芝提取物奇特药用效果的一个重要方面,即某种外力如果能够对端粒酶进行有效破坏,就可以使癌细胞因失去保护而全线崩溃,这就是灵芝提取物能在众多患者身上不断发生奇迹的本质原因所在。

曹容华等[33]研究认为NK细胞在机体防御及监视中起重要作用。许多因子如IL-2IFN-rOK-432均能激活NK细胞杀伤肿瘤靶细胞。活化的NK细胞可释放IFN-rIL-2,增强抗瘤效应。研究表明灵芝多糖为NK细胞激活剂,其抗肿瘤的机理之一是直接增强了NK细胞的活性,是否还通过NK释放其他淋巴因子间接作用于肿瘤细胞,有待进一步研究。

肿瘤抗原特异性杀伤细胞CTL是机体抗肿瘤的重要细胞,其抗肿瘤作用受MHC限制并需预先用特异抗原致敏。本研究证明灵芝多糖能明显增强小鼠CTLS180的杀伤作用,表明灵芝多糖抗肿瘤作用的机理之二是增强了CTL

Mφ在肿瘤免疫中起重要作用。活化的Mφ体积增大,伪足增多,代谢旺盛,能分泌各种细胞因子及酶类,杀伤肿瘤细胞,并增加表面受体数。实验中可见1Mφ结合20个胸腺细胞。Lipsky报道,用神经氨酸酶处理豚鼠Mφ可提高Mφ与自身胸腺细胞的结合力。灵芝多糖也具有这种能力,证明灵芝多糖是Mφ的活化剂。Robert报道活化的Mφ呈三级伸展,I级呈球形,II级伪足伸展;III级伪足最大伸展,本研究所见的Mφ大多呈II级伸展,说明灵芝多糖抗肿瘤作用的机理之三是增强了Mφ的功能。

迟发型超敏反应(DTH反应)是致敏T细胞参与的一种超敏反应,在局部表现为淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞浸润;致敏T细胞还能释放各种淋巴因子促进未致敏T细胞,使Mφ活化,还可释放干扰素等。灵芝多糖增强DTH反应,表明其抗肿瘤作用机理之四是通过致敏T细胞实现的。

武大圣等[34]发现灵芝中的一种Gac-D三萜酸具有类似于紫杉醇的作用(紫杉醇被美国科学界认为是近几十年来在植物药中提取的最理想的化疗药物),可使癌细胞周期移行阻断在G2+M期,阻断癌细胞的疯长。深入的研究还显示灵芝多糖具有良好的免疫调节作用。而灵芝多糖类通过与三萜结合,可以具备免疫识别与细胞毒双重作用,能选择性地抑制肿瘤细胞,保证正常细胞不受损害,可以全面、主动调节机体免疫功能,真正实现“零毒化疗”。

以何裕民为首的专家小组通过实验发现,Gac-D与具有主动完全性免疫调节功效的β13)葡聚糖在特定比例下,抑瘤效果可达到最佳。进一步临床观察显示,这配伍还可起到免疫抑制剂使用时的保护作用。即在化疗时,服用此药物可明显减轻毒副反应、增强疗效。其作用机理是通过这两种抗癌物质的最佳配伍,快速激活机体免疫识别功能,有效区分肿瘤细胞和正常细胞,靶向性杀灭肿瘤细胞,并且不损害机体正常细胞和免疫功能。

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